Association between maternal gluten intake and type 1 diabetes in offspring: national prospective cohort study in Denmark. J Antvorskov, T Halldorsson, Knud Josefsen et al. BMJ 2018; 362: k3547

RESUMEN

Objetivo

Examinar la asociación entre la exposición prenatal al gluten y el riesgo de diabetes tipo 1 en los seres humanos.

Diseño

Estudio prospectivo de cohorte nacional. Registros nacionales de información sanitaria en Dinamarca.

Participantes

Embarazadas danesas inscriptas en la cohorte nacional de nacimientos de Dinamarca, entre enero de 1996 y octubre de 2002.

Las principales medidas

Se informó la ingesta materna de gluten (basada en el consumo materno de alimentos que contienen gluten), mediante un cuestionario de 360 ítems contestado en la semana 25 de embarazo. La información sobre la aparición de diabetes tipo 1 en los hijos de los participantes, desde el 1 de enero de 1996 hasta el 31 de mayo de 2016, se obtuvo a través del Registro Danés de Diabetes Infantil y Adolescente.

Resultados

El estudio comprendió 101.042 embarazos en 91.745 mujeres, de las cuales 70.188 llenaron el cuestionario de frecuencia de ingesta de alimentos. Después de corregir por embarazos múltiples, embarazos que terminaron en abortos, mortinatos, falta de información sobre el embarazo y embarazos con ingesta energética extremadamente alta o baja, se incluyeron 67.565 embarazos (63.529 mujeres). La ingesta promedio de gluten fue de 13 g/día, variando desde menos de 7 g/día hasta más de 20 g/día. La incidencia de diabetes tipo 1 en los niños de la cohorte fue del 0,37% (n=247) con un período de seguimiento medio de 15,6 años (DE- desvío estándar 1,4). El riesgo de diabetes tipo 1 en la descendencia aumentó proporcionalmente con la ingesta materna de gluten durante el embarazo (cociente de riesgo ajustado 1.31, por cada 10 g/día de aumento de gluten en la dieta). Las mujeres con la ingesta de gluten más alta en comparación con aquellas con la ingesta de gluten más baja (≥ 20 v < 7 g/día) tuvieron el doble de riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 en sus descendientes (cociente de riesgo ajustado 2,00 (intervalo de confianza del 95%: 1,02 a 4,00)).

Conclusiones

El alto consumo de gluten de las madres durante el embarazo podría aumentar el riesgo de que sus hijos desarrollen diabetes tipo 1. Sin embargo, la confirmación de estos hallazgos está justificada, preferiblemente en un entorno de intervención.

Comentarios:

La incidencia de la diabetes tipo 1 es más alta en los países que siguen un estilo de vida occidental y, ha aumentado a una tasa de 3-4% por año, especialmente en niños menores de 5 años. Este aumento es más rápido de lo que puede explicarse por cambios genéticos, lo que señala la importancia de los factores ambientales.

Las proteínas del gluten que se encuentran en el trigo, el centeno y la cebada, son ricas en prolina y glutamina y además son muy hidrófobas y parcialmente resistentes a la degradación intestinal. Estas propiedades las hacen más inmunogénicas que otras proteínas de la dieta, que se hidrolizan eficientemente en aminoácidos simples o dipéptidos o tripéptidos.

El efecto de la dieta en el desarrollo de la diabetes se ha demostrado sistemáticamente en modelos animales de diabetes tipo 1. En ratones alimentados con una dieta libre de gluten de por vida, se encontró que la incidencia de diabetes disminuyó del 64% al 15%. La dieta sin gluten también demostró inducir un perfil antiinflamatorio en ratones. La incidencia de diabetes en las crías de ratones se redujo aún más del 64% al 8% si las madres recibían una dieta sin gluten solo durante el embarazo. Esta reducción fue acompañado de un aumento en el número de islotes, así como una disminución de la insulitis en la descendencia.

La enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1 comparten la misma carga genética, siendo el HLA el factor predominante. Otros locis comunes no-HLA también confieren riesgo para ambas enfermedades. 

La enfermedad celíaca es más frecuente entre los niños diagnosticados con diabetes tipo 1, y los pacientes con diabetes y enfermedad celíaca no diagnosticada tienen un inicio más temprano de la diabetes tipo 1. Si primero se diagnostica la enfermedad celíaca, el riesgo de que una persona desarrolle diabetes tipo 1 disminuye. Además, la introducción de una dieta sin gluten en pacientes con un nuevo diagnóstico de diabetes tipo 1 disminuye la necesidad de insulina exógena, prolongando así el período de remisión de los pacientes.

La exposición prenatal al gluten podría ser relevante para el desarrollo de la diabetes tipo 1, ya que el proceso que conduce a la autoinmunidad de los islotes puede comenzar en la vida fetal.

La seroconversión tiene una mediana máxima de alrededor de los 9 a 12 meses de edad, y la eliminación tímica de las células T potencialmente auto-reactivas se produce principalmente durante los períodos prenatal y neonatal, lo que sugiere que estas etapas iniciales podrían ser una ventana para la prevención de la enfermedad. 

Diseño del estudio:

El estudio se basó en datos de la cohorte nacional danesa de nacimiento, en la que se inscribieron mujeres embarazadas desde enero de 1996 hasta octubre de 2002. Se reclutaron mujeres durante su primera visita prenatal al médico general a las 6 - 10 semanas de embarazo. Las mujeres inscriptas participaron en dos entrevistas telefónicas a las 12 y 30 semanas de gestación que recopilaron datos extensos sobre el estilo de vida materno, así como las características de salud pasadas y presentes. Además, se envió un cuestionario de frecuencia de alimentos aproximadamente a las 25 semanas de embarazo. Los datos sobre el desarrollo de la diabetes tipo 1 en los niños se obtuvieron mediante un enlace con el Registro Danés de Diabetes Infantil y Adolescente, que cubre a niños de 0 a 18 años con diagnóstico de diabetes tipo 1. Para este estudio, el registro cubrió los diagnósticos que ocurrieron desde el 1 de enero de 1996 hasta el 31 de mayo de 2016.

La dieta materna se evaluó alrededor de la semana 25 del embarazo mediante un cuestionario validado de frecuencia de alimentos de 360 ítems que cubrió la ingesta de alimentos durante las cuatro semanas previas. Las ingestas de alimentos y nutrientes se cuantificaron sobre la base de tamaños de porciones estándar y mediante el uso de tablas de composición de alimentos danesas que contienen información de nutrientes de aproximadamente 1030 alimentos disponibles en el mercado danés.

Resultados:

La ingesta media materna de gluten fue de 13 g/día y se identificaron un total de 247 (0.37%) niños con diabetes tipo 1 en un período de seguimiento de 15.6 años. Las mujeres con más alta ingesta versus aquellas con más baja ingesta de gluten (≥ 20 vs < 7 g/día) tuvieron más probabilidades de tener un peso normal (con un índice de masa corporal de 18.5-25; 66.3% vs 59.3%), de no fumar (75% vs 70%), de amamantar a sus hijos durante más de un mes (65.8% vs 59.7%), y de ser multíparas (51.7% vs 41.9%). 

La ingesta materna de gluten se asoció significativamente con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 en los descendientes. Los hijos de las madres que tenían la ingesta más alta (≥ 20 g/día) mostraron el doble de riesgo de ser diabéticos tipo 1 durante el seguimiento [cociente de riesgo 2,00 (intervalo de confianza del 95%: 1,02 a 4,00)]. 

En los análisis estratificados, la asociación entre la ingesta materna de gluten durante el embarazo y el riesgo de la diabetes tipo 1 en la descendencia fue más pronunciada entre las madres de mayor edad (edad ≥ 30 años), multíparas y con sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal antes del embarazo ≥ 25). 

La asociación entre la ingesta materna de gluten y la diabetes tipo 1 en la descendencia fue más pronunciada entre la descendencia masculina. No se observaron diferencias sustanciales al estratificar por edad de descendencia en el diagnóstico de diabetes tipo 1.

Fortalezas y limitaciones del estudio.

En este estudio de cohorte prospectivo de mujeres embarazadas, se encontró que la ingesta materna de gluten durante el embarazo estaba fuertemente asociada con el riesgo subsiguiente de que sus hijos desarrollaran diabetes tipo 1, con un riesgo que aumenta proporcionalmente por cada de 10 g/día de aumento en la ingesta de gluten. Se encontró un riesgo de más del doble para desarrollar diabetes tipo 1 en la descendencia en aquellas madres que tuvieron las ingestas de gluten más altas versus las más bajas (≥ 20 v < 7 g/día). 

Una de las principales fortalezas de este estudio fue su diseño. Los datos se obtuvieron de una de las cohortes prospectivas de nacimientos más grandes, lo que aumentó el poder en las asociaciones presentadas, y el diseño prospectivo eliminó el sesgo de la memoria ya que los cuestionarios de ingesta de los alimentos se recopilaron antes de conocer el resultado de la enfermedad. A pesar del gran tamaño del estudio, el poder estadístico fue modesto debido al bajo número de casos de diabetes tipo 1 (n = 247) en esta población de estudio. Además, el papel de los factores de confusión no medidos o no identificados nunca puede ser excluido por completo en los estudios observacionales. Por lo tanto, se justifica la confirmación de nuestros hallazgos en otro conjunto de datos comparable pero independiente. Los métodos de evaluación dietética que dependen de la capacidad de los participantes para informar su dieta habitual están sujetos inevitablemente a incertidumbres, debido a la dificultad inherente de recordar la dieta con precisión.

Aunque los alimentos que contienen gluten son fáciles de identificar, y las fracciones de proteínas del gluten en el trigo, el centeno y la cebada son conocidas, el gluten también se agrega intencionalmente durante la producción a ciertos tipos de harina, pan y otros alimentos que no pudimos tener cuenta. Esta adición irresponsable de gluten conduciría a una subestimación sistemática de la ingesta.

Otra limitación fue que no se pudo saber si las madres con una baja ingesta de gluten durante el embarazo también dieron una dieta baja en gluten para sus bebés. Este factor podría ser importante para el desarrollo de la diabetes tipo 1 ya que la cantidad, el momento y el modo de introducción del gluten parecen afectar el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, en estudios previos con animales, alimentar a las madres con una dieta sin gluten durante el embarazo fue mucho más efectivo para prevenir la diabetes en la descendencia que una dieta sin gluten en la descendencia, lo que sugiere que el entorno intrauterino podría ser el factor decisivo para el desarrollo de la diabetes tipo 1.

Solamente otros dos estudios han analizado la asociación de la ingesta de gluten en el embarazo y el riesgo de diabetes tipo 1 en los niños. Estos dos estudios no encontraron una asociación entre la ingesta materna de gluten y el desarrollo de autoanticuerpos en los niños. Sus hallazgos difieren de resultados y podrían explicarse por múltiples diferencias en el diseño de ambos estudios: inclusión de poblaciones de alto riesgo, uso de un cuestionario de frecuencia de alimentos completado postnatalmente, diferentes resultados y tiempos de exposición, poder estadístico insuficiente, un tiempo de seguimiento más corto, o una configuración que permitiera un ajuste para menos factores de confusión. Por lo tanto, en la actualidad no se cuenta con estudios estadísticos que tengan información sobre posibles factores de confusión y evaluación de la diabetes infantil para establecer con firmeza si la exposición prenatal al gluten es un factor de riesgo para la diabetes infantil.

El posible efecto de la ingesta materna de gluten en el riesgo de diabetes tipo 1 en la descendencia podría estar relacionado con la compleja interacción entre la dieta, el desarrollo inmunitario, la microbiota y la permeabilidad intestinal, que podrían afectar la patogenia de la diabetes tipo 1. Existen diferencias regionales en el efecto de los probióticos y el desarrollo de la diabetes tipo 1, así como en el microbioma y la estructura del gluten, y en el contenido de gluten de los cultivos. El efecto de la ingesta de gluten durante el embarazo por lo tanto podría variar geográficamente. En los seres humanos, el establecimiento de la microflora a una edad temprana puede afectar el riesgo de los niños de trastornos inmunitarios crónicos; los bebés nacidos por cesárea tienen un riesgo 23% mayor de aparición de diabetes tipo 1 en la infancia.

Anteriormente se suponía que los fetos eran estériles, pero la evidencia sugiere que el establecimiento de la microflora del feto ya podría comenzar en el útero, transferido desde la microbiota intestinal materna. La colonización del intestino del niño continúa desarrollándose después del parto vaginal a través del contacto con bacterias vaginales y heces maternas, y posteriormente se ve afectada por la lactancia materna y la alimentación temprana del lactante. 

La microbiota intestinal y vaginal y la composición de la leche materna están influenciadas por la dieta materna (por ejemplo, la ingesta de gluten). Por lo tanto, el alto consumo de gluten, como se informó durante el embarazo, podría reflejar dietas habituales que dan forma al microbioma materno y, por lo tanto, al neonato.

Este estudio sugiere que la ingesta alta de gluten en el embarazo podría ser un factor de riesgo para la diabetes tipo 1 en la descendencia. La asociación es moderada, lo que sugiere una reducción del 50% en la incidencia de diabetes tipo 1 entre los hijos de madres con mayor ingesta de gluten versus ingesta más baja. Esta magnitud es comparable a los resultados de otros estudios que analizan otros posibles factores de protección (es decir, la lactancia materna y los suplementos de vitamina D3) en la primera infancia. Sin embargo, se necesita más evidencia antes de que se puedan justificar los cambios en las recomendaciones dietéticas. En este contexto, debe investigarse la seguridad de sustituir alimentos que contienen gluten por otros alimentos y nutrientes, así como la posibilidad de obtener un efecto mayor mediante la adhesión a una dieta completamente libre de gluten. También debe investigarse si una dieta con un bajo contenido de gluten durante el embarazo cambia la incidencia de la enfermedad celíaca en los niños.

Comentario del autor exclusivo para ENDOweb:

In a large population of pregnant women, we found that the risk of the offspring being diagnosed with type 1 diabetes before the age of 15.6 years (the follow up period) was doubled in the group of women ingesting the highest amounts of gluten (20-66 g/day) versus the group of women ingesting the lowest amounts of gluten (0-7 g/day). For every additional 10 grams of gluten ingested the risk for type 1 diabetes in the child increased by a factor of 1.31. 

Thank you

Traducción:

En una gran población de mujeres embarazadas, encontramos que el riesgo de que los hijos sean diagnosticados con diabetes tipo 1 antes de los 15,6 años (el período de seguimiento) se duplicó en el grupo de mujeres que ingirieron las mayores cantidades de gluten (20-66 g/día) en comparación con el grupo de mujeres que ingieren cantidades más bajas de gluten (0-7 g/día). Por cada 10 gramos adicionales de gluten ingerido, el riesgo de diabetes tipo 1 en el niño aumentó por un factor de 1.31.

Gracias

Copyrigth2018 ENDOweb. Citar este artículo: Asociación entre la ingesta materna de gluten y la diabetes tipo 1 en la descendencia. – ENDOweb– 8 de Nov 2018