Sotagliflozin: a dual sodium-glucose co-transporter-1 and -2 inhibitor for the management of Type 1 and Type 2 diabetes mellitus. H. Sims, K. H. Smith, P. Bramlage and J. Minguet. Diabet Med. 2018 Aug;35(8):1037-1048.

Introducción

Las proteínas de transporte sodio-glucosa tipo 1 (SGLT1) se expresan predominantemente en la membrana apical (ribete en cepillo) del intestino delgado, y  las tipo 2 (SGLT2) prevalecen a lo largo del túbulo contorneado proximal (TCP) de la nefrona. Mientras que SGLT1 tiene baja capacidad y alta afinidad por la glucosa, lo inverso ocurre con SGLT2, alta capacidad pero poca afinidad.

Ambas están up-regulados en pacientes con diabetes mellitus (DM), quienes tienen elevada absorción intestinal de glucosa y reducida glucosuria, situación que contribuye a la hiperglucemia patológica. 

Aproximadamente el 90% de la glucosa que es filtrada por el riñón se reabsorbe a través de SGLT2; por lo tanto, su bloqueo ofrece la posibilidad de reducir la glucosa plasmática circulante, aumentando la glucosuria. Además, dado que la filtración de glucosa depende de su concentración en sangre, es poco probable la hipoglucemia. 

Sin embargo, la capacidad de los inhibidores de SGLT2 para reducir la reabsorción de glucosa es más baja de la esperada, en relación al grado de inhibición del co-transportador. Una hipótesis a este fenómeno sería la respuesta compensatoria de los SGLT1, al aumentar la absorción de glucosa intestinal y renal (al nivel distal del TCP). La inhibición del SGLT1 intestinal reduciría la glucemia postprandial y aumentaría la acción del sistema incretina, por mayor llegada de glucosa al intestino delgado distal. 

Hasta el momento, la mayoría de los ensayos clínicos de fase III han sido en pacientes con DM tipo 1.

Datos claves sobre SOTAGLIFLOZINA

• Droga en fase III de investigación

• Indicación: Diabetes tipo 1 y 2

• Mecanismo de acción: Doble inhibición SGLT1/SGLT2

• Vía de administración: vía oral

• Ensayos pivotales: Diabetes tipo 1: Tandem 1-3 (fase III, completa, con resultados publicados limitados) y Diabetes tipo 2: NCT02926937/NCT02926950 (fase III, en curso con resultados para 2018-2019)

Farmacodinamia

Tiene una afinidad mayor por SGLT2, pero no tan marcada como la canagliflozina (afinidad 20 veces mayor versus 250 veces mayor en esta última). Los efectos inhibitorios para reducir la glucemia se maximizan al indicarlo antes del desayuno. 

En pacientes con DM tipo 2, una sola dosis de 300 mg de sotagliflozina condujo a un aumento de 56 g en la excreción urinaria de glucosa de 24 hs en relación con el valor basal vs 44 g/día en individuos sanos, atribuible a la up-regulación de los transportadores en personas con diabetes. Sin embargo, en comparación con los otros inhibidores de SGLT2, el efecto parece modesto, probablemente como resultado de la inhibición de la absorción de glucosa intestinal por SGLT1 que conduce a una menor concentración de glucosa circulante para la filtración por los riñones.

Luego de las comidas y tras la administración de 300 mg de Sotagliflozina, se observó -luego de 14hs- un aumento del área bajo la curva del GLP-1 (14.4 pmol/h/l) y del péptido YY (96 pmol/h/l). Esto resalta el adicional mecanismo de acción, en el cual al bloquear el SGLT1 aumentan la glucosa intestinal y los productos de fermentación bacteriana en intestino delgado, estimulando las células-L. 

También, con la misma dosis administrada, el área bajo la curva para glucemia en pacientes con DM tipo 2, se redujo un 13% durante 13hs. Esto es similar al 13% de reducción visto 24hs luego de una dosis de 100 mg de canagliflozina.  

En varios ensayos clínicos, se vio un efecto dosis dependiente, con excepción de la excreción urinaria de glucosa, la cual mostró un plateau de 200 mg una vez al día. Esto sugiere que cualquier efecto en la glucemia a partir esa dosis, sería atribuible a la inhibición del SGLT1.

Existen muy pocos datos sobre farmacodinamia en pacientes con DM tipo 1. 

Farmacocinética y metabolismo

Los estudios indican que sotagliflozina tiene una escasa acumulación, y sugieren que se alcanza un estado estable en 14 días. La mayor parte de la droga es excretada como un metabolito glucurónido en orina, y lo restante es eliminado en heces. Los estudios sugieren que la eliminación plasmática no se altera de manera sustancial en la insuficiencia renal, a pesar de su predominante eliminación renal. 

Eficacia en DM tipo 1 

El en el estudio Tandem 3, randomizado de fase III, publicado en 2017, 1402 pacientes con DM tipo 1, recibieron sotagliflozina 400 mg una vez al día, vs placebo durante 24 semanas. El end-point primario fue la proporción de pacientes en alcanzar A1c de 7% sin hipoglucemia severa y cetoacidosis diabética CAD (todo esto llamado beneficio neto).

Resultados:

• 28.6% de los pacientes tratados alcanzaron el end-point primario vs 15.2% del grupo placebo; P < 0.001

• De la misma manera alcanzaron el objetivo de A1c 29.6% vs 15.8% en el grupo placebo

• También hubo reducciones significativas en A1c (0.8 vs 0.3%), insulina diaria total (-5.3 unidades), presión arterial s en aquellos con PAs >130 mmHg (-3.5 mmHg en semana 16), y en peso (-2.98 kgs) 

Los estudios Tandem 1 y 2, de fase III fueron presentados en 2017. En ambos se observó reducciones significativas en A1c con dosis de 200 mg y 400 mg contra placebo. 

Eficacia en DM tipo 2 

En 2012, en un estudio de 28 días, de fase II, 36 pacientes con DM tipo 2 se randomizaron a sotagliflozina (líquida) 300 mg, 150 mg, o placebo. Al día 28 se observó: 

• Descenso de la glucemia postprandial (GPP) de 57.6 mg% con la dosis más alta y 50.4 mg% con la dosis más baja 

• Descenso de la glucemia plasmática de ayuno (GPA) al día 29, con la dosis más alta 66.6 mg%, y 50.4 mg% con la dosis más baja

Las reducciones contra placebo fueron significativas. La tolerancia a la glucosa fue mayor, mejorando la presión arterial y el peso. 

En 2015, un estudio de fase II de 12 semanas, con 299 pacientes con DM tipo 2, inadecuadamente controlados con metformina, se randomizaron a placebo, sotagliflozina 75 mg/día, 200mg día, 200mg dos veces por día, y 400mg una vez al día. El estudio demostró que sotagliflozina es efectiva adicionada a metformina, reduciendo la hemoglobina glicosilada (A1c) hasta 0.9% con la máxima dosis. El efecto en reducir A1c fue dosis dependiente. La reducción en peso fue mayor en pacientes tomando 200 mg dos veces al día, y menor con dosis de 200 mg y 400 mg/día. La dosis de 400 mg/día ofreció mejor control glucémico, pero fue más limitada en beneficios adicionales. Están en curso los estudios de fase III.

En pacientes con tasa de filtrado glomerular <60 ml/min/1.73 m2, 400 mg/día adicionados a insulina y/o monoterapia oral mostraron reducción de los niveles del área bajo la curva en GPP y GPA (de manera significativa) a los 7 días, vs placebo. También se observaron efectos beneficiosos comparado o adicionado a sitagliptina. Al combinarse se observaron mayores reducciones en GPA y aumento en la actividad del GLP-1.       

Tolerancia

Los estudios de fase III (Tandem), a la fecha han demostrado más eventos adversos serios con sotagliflozina que con placebo, en especial con dosis de 400 mg/día (Tandem 1: 6.9% vs 3.3%; Tandem 2: 4.2% vs 3.5%; Tandem 3: 6.9% vs 3.4%). La discontinuación del estudio fue mayor para sotagliflozina que para placebo. Pese a que todas estas tasas fueron bajas, los riesgos todavía son preocupantes:

Eventos gastrointestinales

• Náuseas. Fueron mayores que placebo en los estudios Tandem 1 a 3 a dosis de 400 mg (Tandem 1: 6.9% vs 3.3%; Tandem 2: 4.2% vs 3.5%; Tandem 3: 6.9% vs 3.4%), aunque a dosis menores fueron menos frecuentes.  

• Diarrea. Fue menor que las náuseas y fue dosis dependiente. 

Por esto, la dosis de 200 mg día parece ser más atractiva. 

Cetoacidosis diabética (CAD)

Los estudios de fase III en DM tipo 1 indican una tendencia dosis dependiente, en 24 semanas, con tasas 1.1-3.1% con dosis de 400 mg, 0.4-1.1% con dosis de 200 mg, y 0-0.6% con placebo. Estos valores son menores a los observados con canagliflozina. Como en Tandem 3 se tomaron medidas para evitar la CAD, los autores estiman que la frecuencia puede ser mayor en el mundo real. 

La tasa de CAD con sotagliflozina fue mayor en pacientes con microinfusor de insulina (CSII) vs aquellos sin CSII (4.4% vs 2.1% respectivamente), por lo que se puede disminuir el riesgo de CAD ya sea evitando su uso en población que usa microinfusor, o mediante un monitoreo / reconocimiento más cercano de la falla de la bomba. 

Infecciones genitourinarias

En DM tipo 2, los estudios de fase II a 12 semanas (sotagliflozina vs placebo) mostraron una mayor proporción de mujeres que tuvieron un evento genitourinario, con un aparente efecto dosis-dependiente: 4% a 75 mg, 7% a 200 mg, y 9.7% a 400 mg día. 

En DM tipo 1, los estudios de fase III, confirmaron esto, con infecciones micóticas genitales de 6.1-7.3% con 200 mg, y 6.4-10.3% a 400 mg (placebo 1.6-3.4%). 

Nuevamente se observan ventajas en seguridad a 200 mg/día. La discontinuación del tratamiento fue baja, y el efecto a largo plazo no fue evaluado.

Hipoglucemia 

En pacientes con DM tipo 2, sin insulina, no se reportó hipoglucemia. 

En pacientes con DM tipo 1, los estudios de fase III encontraron que la hipoglucemia severa fue similar a placebo. En un subgrupo de participantes en el estudio Tandem 3 con CSII, la hipoglucemia severa fue más frecuente en este subgrupo con sotagliflozina (3.6% vs 1.8%). 

Daño renal y amputaciones 

Aun no fueron evaluados. 

Asuntos regulatorios

Sotagliflozina aun no está aprobada para la práctica clínica, pero los resultados de los estudios Tandem probablemente propulsen a la droga para ser considerada en DM tipo 1. Por ahora no se piensa en aprobar para DM tipo 2. 

Resumen por el Dr. Santiago Bruzone, médico especialista en diabetología

Copyrigth2018 ENDOweb. Citar este artículo: Sotaglifozina:  ¿una nueva alternativa terapéutica en diabetes?– ENDOweb– 26 de Sept 2018