Uso de probióticos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2: Una revisión sistemática y meta-análisis

Probiotics for the management of type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Samah S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016.

Introducción:

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una patología metabólica caracterizada por hiperglucemia, asociada ya sea a una insensibilidad a la insulina o a un déficit en la secreción de la misma. Los mecanismos subyacentes a la hiperglucemia son complejos y multifactoriales.  Los factores de riesgo asociados incluyen: edad, predisposición genética, sendentarismo, patrones de alimentación y el estrés. 

Datos recientes han sugerido que la microflora intestinal jugaría un rol en el desarrollo y progresión de la DM2: cuando el balance sufre un cambio a favor de los organismos “dañinos”, el nivel de endotoxinas metabólicas aumenta, y ésto podría disparar un estado de inflamación crónica sistémica. La liberación de citoquinas inflamatorias podría causar estrés oxidativo y provocar la destrucción de las células beta del páncreas.  

Los probióticos son microorganismos que, administrados en la cantidad adecuada, pueden resultar beneficiosos para la salud del ser humano.  Los tipos más comunes son Lactobacilli y Bifidobacteria. El consumo de probióticos podría incrementar el número de bacterias “beneficiosas” en el intestino, reduciendo entonces la permeabilidad a los lipopolisacáridos, generados por los microorganismos dañinos, lo cual atenuaría la respuesta sistémica inflamatoria. La modulación de la microflora intestinal a través de la dieta (consumo de probióticos) podría ser utilizada en la prevención y control de los desórdenes metabólicos, incluyendo la DM2.

Se ha demostrado el éxito del uso de los probióticos como alternativa terapéutica en infecciones respiratorias, enfermedad inflamatoria intestinal, y diarrea asociada a antibióticos.  Los hallazgos de la más reciente revisión sistemática y meta-análisis sobre el uso de los probióticos para el control de la glucemia realizado por Ruan y col₁ (la cual comprende 17 estudios, con una población muy heterogénea), están limitados por una sustancial heterogeneidad de los trabajos analizados. 

Los autores de la presente revisión y meta-análisis se han propuesto investigar la eficacia de los probióticos en el manejo de los pacientes con DM2, haciendo hincapié en las modificaciones de la HbA1c y la glucemia en ayunas (GA), así como sus potenciales efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

Materiales y métodos:

Se incluyeron estudios controlados y aleatorizados (RCT) sobre el uso de probióticos (en forma de kéfir, cápsulas o yogur) en pacientes con DM2.

Los outcomes primarios fueron la HbA1c y la GA, mientras que los secundarios incluyeron la insulinemia en ayunas, el índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva (PCR) o la interleukina-6 (IL-6) y marcadores antioxidativos o de estrés oxidativo como el malondialdehído (MDA).

Resultados:

La revisión sistemática incluyó seis estudios sobre el uso de probióticos en la DM2 publicados en los últimos 5 años: uno de ellos realizado en Dinamarca, y el resto en el Medio Oriente (ver tabla al final). Sólo cinco de ellos fueron incluídos en el meta-análisis (un estudio danés por Andreasen y col. fue excluído ya que no reportó hallazgos en pacientes con DM2 exclusivamente). Dos de los estudios usaron probióticos en forma de yogur, uno los administró como kéfir y los otros, en forma de cápsula.  La mayoría de ellos utilizó varios géneros de probióticos como lactobacillus y bifidus bacteria. Dos de los estudios declararon estar patrocinados por la industria.

HbA1c y GA

Los seis estudios investigaron el potencial efecto hipoglucemiante de los probióticos: cuatro de ellos encontraron disminución significativa de la HbA1c (p<0.05) y/o la GA. El meta-análisis no halló diferencia significativa en los valores de HbA1c entre los pacientes que recibieron probióticos y los controles (95% CI -1.00-0.78, p=0.81). Se verificó una sustancial heterogenidad interestudios. Sin embargo, el análisis de subgrupos encontró un aumento significativo (p<0.05) en los niveles de HbA1c en aquellos estudios que utilizaron una dosis de probióticos ≥ 10⁹ UFC en forma de cápsulas. Pero dado el pequeño número de estudios incluídos, estos hallazgos carecen de suficiente contundencia. Tampoco se encontró diferencia significativa a nivel de la HbA1c en aquellos estudios que administraron probióticos durante más de 6 semanas.

Sin embargo, sí hubo hallazgos interesantes respecto a los niveles de glucemia. Se encontró una disminución significativa de la GA de aproximadamente 0.98 mmol/L (95% CI: -1.17,0.78, p>0.00001), con una heterogeneidad inter-estudio moderada no significativa. El análisis de subgrupo reveló que la GA fue significativamente menor en aquellos estudios que administraron probióticos por más de 6 semanas, y el uso de cápsulas resultó en niveles de GA significativamente menores, con baja heterogeneidad interestudios. No hubo diferencia entre los estudios que utilizaron uno o múltiples géneros de probióticos.

HOMA e Insulinemia en ayunas

Tres trabajos estudiaron el efecto de los probióticos sobre el índice de resistencia a la insulina.    Sólo uno obtuvo resultados positivos. Al analizar los resultados por gráfico de Forest, hubo una diferencia no significativa entre los grupos con probióticos y los controles (p=0.42), pero con una significativa heterogeneidad interestudios.

En cuanto a la insulinemia en ayunas, también documentada por tres de los estudios, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos que recibieron probióticos y los controles. Sin embargo, el análisis de subgrupos de aquellos estudios que utilizaron una dosis ≥ 10⁹ UFC por más de 6 semanas reveló una disminución significativa de la insulinemia en ayunas. Por otro lado, el estudio que utilizó un solo género de probióticos mostró un aumento de la insulinemia. De todos modos, los hallazgos son inconclusos, dado el pequeño número de estudios incluídos en estos subgrupos.

Efectos antiinflamatorios

Cuatro estudios analizaron los efectos anti-inflamatorios, con resultados confusos. No hubo diferencias significativas en los niveles de PCR ni IL-6 entre los grupos con probióticos y los controles. Sin embargo, al excluir un estudio con pequeña muestra, se evidenció una disminución de los niveles de PCR, con baja heterogeneidad. El análisis de subgrupos demostró una reducción significativa de la PCR en aquellos grupos que recibieron una dosis de probióticos ≥ 10⁹ UFC y múltiples cepas de probióticos por más de 6 semanas.  Sin embargo, otra vez, estas observaciones continúan siendo inconclusas dado el pequeño número de estudios incluídos en este análisis. No hubo asociación entre la reducción de los niveles de PCR y la forma de probióticos.

Efectos antioxidantes

Sólo tres estudios documentaron las propiedades anti-oxidantes de los probióticos.  El análisis mediante gráfico de Forest para el efecto de los probióticos sobre el MDA no mostró diferencias significativas entre los grupos.  Otros parámetros de efecto antioxidante (enzimas como superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, carnitina-acilcarnitina translocasa, etc) fueron evaluados sólo por uno de los estudios, por lo que no pudo realizarse análisis combinado al respecto.

Discusión

Es conocido que la HbA1c es considerada el gold standard en el control de los pacientes con DM2, y permite la comparación entre los diferentes estudios. Una reducción de 1% de la HbA1c se ha asociado con una disminución de 37% del riesgo de complicaciones microvasculares.

Este meta-análisis es el primero en examinar el efecto de los probióticos sobre los niveles de HbA1c. 

El análisis sistemático realizado no ha encontrado diferencias significativas en los niveles de HbA1c entre los grupos con probióticos y los controles.  Se ha encontrado además una notable heterogeneidad entre los estudios.  A pesar de que el análisis de subgrupos sí halló una asociación significativa entre el uso de probióticos y los niveles de HbA1c y la dosis o forma utilizada, estos hallazgos se encuentran limitados por el pequeño número de estudios incluídos.  Además, ninguno de los estudios incluídos en la revisión investigó los efectos de los probióticos a largo plazo, ya que todos se limitaron a evaluar la utilización de los mismos en un período de 4-8 semanas. Por lo tanto, los hallazgos realizados respecto a la HbA1c son dudosos, dado que las modificaciones en la misma requieren un mínimo de tres meses para ser detectados (dada la vida media de los eritrocitos). 

Por otro lado, sí se ha encontrado una significativa reducción de los niveles de GA en los grupos con probióticos vs los controles. Esta observación está en concordancia con lo descripto previamente por Ruan y colaboradores. Sin embargo, la heterogeneidad interestudios hallada en el presente meta-análisis es moderada y poco significativa (a diferencia del de Ruan y col.), y en ello radica una de las mayores fortalezas del mismo. Además, el análisis de subgrupos reveló que la disminución de la GA fue significativa en aquellos estudios que realizaron la intervención durante más de seis semanas. Los mecanismos subyacentes aún no están claros, aunque algunos investigadores han propuesto que el “efecto hipoglucemiante” podría ser consecuencia de la disminución de la respuesta inflamatoria sistémica o el estrés oxidativo.

Con respecto a los efectos anti-inflamatorios de los probióticos, a pesar que el meta-análisis no halló modificaciones significativas de la PCR y en los niveles de IL-6, los hallazgos sugirieron que el uso de altas dosis, la mayor duración de la intervención y el uso de múltiples géneros de probióticos se asociaron con un mejor efecto anti-inflamatorio de los mismos. 

Con respecto al HOMA-IR, a diferencia de lo descripto por Ruan y col., en este meta-análisis no se encontraron diferencias significativas entre los grupos con probióticos y los controles. 

Por otro lado, el efecto sobre la insulinemia en ayunas descripto en este análisis es opuesto al informado previamente por Ruan y col, que hallaron una reducción signficativa de la misma asociada a los probióticos. Estas divergencias deben ser interpretadas con cautela, dada la importante heterogeneidad interestudios observada en ambos meta-análisis.

Las razones para las inconsistencias halladas entre los estudios incluídos en el meta-análisis respecto a la eficacia de los probióticos en el manejo de la DM2 aún no han sido elucidadas.  Se cree que el efecto beneficioso de los probióticos (los hipoglucemiantes, anti-inflamatorios y anti-oxidantes) puede ser específicos de determinadas cepas.  Por lo tanto, el uso de una sola cepa en algunos de los estudios (el de Andreasen y col. que utilizó L. acidophilus y el de Mazloom y col. que utilizó Lactobacillus spp.) podría ser un factor determinante para los hallazgos negativos observados. Las diferentes cepas o especies han demostrado tener diferentes mecanismos de acción: por ejemplo, Lactobacilli demostró ser eficaz para disminuir los niveles de colesterol total, aumentar los de HDL, además de efectos anti-carcinogénicos. Por otro lado, las bifidobacterias reducen la secreción de citoquinas proinflamatorias, disminuyendo el riesgo de carcinoma de colon, entre otros. Sin embargo, dado la gran variedad de cepas de probióticos utilizadas en los estudios, y el pequeño número de los trabajos incluídos en el meta-análisis, no se ha podido realizar análisis de subgrupos respecto a la eficacia de cada cepa en cuanto a los efectos hipoglucemiantes, anti-inflamatorios y anti-oxidantes.

Otra consideración importante para interpretar las inconsistencias halladas, es el grado de homogeneidad de las poblaciones incluídas.  El estudio de Andreasen y col. incluyó tres grupos de participantes diferentes (pacientes con DM2, con intolerancia a la glucosa y sujetos normales). La heterogeneidad de sujetos o la ausencia de estandarización de la población puede haber generado sesgos, sobreestimación y/o variaciones de los resultados finales.  Además, ninguno de los estudios incluídos ha estudiado los cambios en la microflora intestinal ni en la calidad de vida de los pacientes con DM2 luego de la administración de probióticos.   Es de destacar que tampoco ninguno de los estudios publicados hasta el momento ha investigado el rol de los probióticos en la regulación de la secreción hormonal intestinal. Se necesitan estudios clínicos bien diseñados dirigidos a estas consideraciones, a fin de determinar la eficacia de los probióticos en los pacientes con DM2.

La gran cantidad de estudios sobre la utilización de probióticos en pacientes con DM2 de los últimos dos años es una gran evidencia del uso potencial de los mismos en el manejo del control glucPor la Dra. Florencia Scioscia. émico.  Sin embargo, la calidad de los reportes de la mayoría de ellos es baja, y la información proporcionada para comprender el diseño, el análisis e interpretación de los mismos y validar sus hallazgos, es insuficiente. De los seis estudios incluídos en la presente revisión sistemática, tres no reportaron el poder calculado al determinar el tamaño de la muestra, y en muchos se randomizó un pequeño grupo de pacientes. La mayoría de los estudios reportaron los géneros y especies de probióticos, pero no las cepas que utilizaron.  Ninguno indicó si se realizó un análisis de intención de tratamiento (ITT), ni explicitaron los outcomes primarios ni secundarios. 

Los autores reconocen múltiples limitaciones: la sustancial heterogeneidad inter-estudio (excepto en lo que respecta a la GA y MDA), el pequeño número de estudios incluídos y los factores confundidores que pueden haber influenciado el control glucémico y por lo tanto, debilitan la mayoría de los análisis de subgrupos (por ejemplo, la eficacia específica de determinadas cepas probióticas).  Además, ninguno de los estudios incluídos reportó efectos adversos de los probióticos utilizados, con lo cual se desconoce el perfil de seguridad de los mismos.

Conclusión

El meta-análisis comentado sugiere un efecto beneficioso hipoglucemiante moderado de determinados probióticos, con niveles de GA significativamente más bajos. Los hallazgos sobre la HbA1c, y los efectos anti-inflamatorios y antioxidantes carecen de consistencia y por lo tanto, ameritan nuevos ensayos clínicos. 

Los estudios clínicos bien diseñados sobre efecto de los probióticos en el control glucémico en los pacientes con DM2 publicados hasta el momento continúan siendo escasos. Además, se encuentran limitados por diferencias en los diseños y la calidad de las metodologías empleadas, conduciendo por lo tanto a conclusiones confusas en la actualidad.

Estudios clínicos sobre la eficacia de probióticos en los pacientes con DM2 incluídos en la revisión sistemática. (n=6)

GPx = glutatión peroxidasa; GSH = Gluthatión; IL-1rA = antagonista de receptor IL-1 receptor SOD = Superóxido dismutasa; TAC = capacidad antioxidante total; TAS = estado antioxidante total; TNF-α = Factor de necrosis tumoral α

Referencias

1.        Ruan Y, Sun J, He J, Chen F, Chen R, Chen H. Effect of Probiotics on Glycemic Control: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. PloS One. 2015;10.

2.        Mohamadshahi M, Veissi M, Haidari F, Shahbazian H, Kaydani G-A, Mohammadi F.  Effects of probiotics yogurt consumption on inflammatory biomarkers in patients with type 2diabetes. BioImpacts. 2014;4:83-8.

3.        Ejtahed H, Mohtadi-Nia J, Homayouni-Rad A, Niafar M, Asgari-Jafarabadi M, Mofid V. Probiotic yogurt improves antioxidant status in type 2 diabetic patients. Nutrition 2012;28:539-43.

4.        Mazloom Z, Yousefinejad A, Dabbaghmanesh MH. Effect of probiotics on lipid profile, glycemic control, insulin action, oxidative stress and inflammatory markers in patients with Type 2 Diabetes: A clinical trial. Iran J Med Sci. 2013;38:38-43.

5.        Asemi Z, Zare Z, Shakeri H, Sabihi S-s, Esmaillzadeh A. Effect of multispecies probiotic supplements on metabolic profiles, hs-CRP and oxidative stress in patients with type 2 diabetes. Ann Nutr Metab. 2013;63:1-9.

6.        Ostadrahimi A, Taghizadeh A, Mobasseri M, Farrin N, Payahoo L, Ghheshlaghi ZB, y col.   Effect of probiotic fermented Milk (Kefir) on glycemic control and lipid profile in type 2 diabetic patients: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Iran J Public Health. 2015;44:228-37.

7.        Andreasen AS, Larsen N, Pedersen-Skovsgaard T, Berg RM, Moller K, Svendsen KD, y col. Effects of Lactobacillus acidophilus NCFM on insulin sensitivity and the systemic  inflammatory 

 Traducción y resumen: Dra. Florencia Scioscia