Bardugo A y Col. J Clin Endocrinol Metab. 2021 May 29

Trastornos de la tiroides en adolescentes y riesgo de diabetes tipo 2 en la edad adulta joven

Adolescent Thyroid disorders and Risk for Type 2 Diabetes in Young Adulthood

Bardugo A y Col. J Clin Endocrinol Metab. 2021 May 29. doi: 10.1210

Resumen

CONTEXTO: Las hormonas tiroideas juegan un papel clave en el metabolismo sistémico, pero la relación entre la disfunción tiroidea y el riesgo de diabetes tipo 2 no clara.

OBJETIVO: Evaluar el riesgo de diabetes tipo 2 en la edad adulta entre adolescentes con trastornos tiroideos.

DISEÑO Y AJUSTE: Un estudio nacional basado en la población de adolescentes israelíes que fueron examinados antes del reclutamiento militar durante 1988 a 2007, y que fueron seguidos hasta el 31 de diciembre de 2016.

PARTICIPANTES: 1.382.560 adolescentes (edad media 17,3 años).

INTERVENCIONES: El diagnóstico de los trastornos tiroideos se basó en las pruebas de funcionamiento tiroideo. Los datos se vincularon al Registro Nacional de Diabetes de Israel. Se aplicaron modelos de riesgo proporcional de Cox.

PRINCIPALES MEDIDAS: Incidencia de diabetes tipo 2

RESULTADOS: Durante un seguimiento medio de 18,5 años, el 1,12% (69 de 6.152) de los adolescentes con trastornos tiroideos fueron diagnosticados con diabetes tipo 2, frente al 0,77% de los adolescentes sin trastornos de la tiroides. El cociente de riesgo (HR) para la diabetes tipo 2 fue de 2,3 (IC del 95%, 1,8-2,9) entre aquellos con trastornos de la tiroides, después del ajuste por sexo, año de nacimiento, IMC y sociodemográficos. El aumento del riesgo de diabetes se observó tanto en hombres como en mujeres, presencia o ausencia de obesidad, en ausencia de otras condiciones de salud, y se asoció con diferentes tipos de trastornos de la tiroides. También fue similar cuando la diabetes tipo 2 se diagnosticó antes o después de los 30 años de edad (HR 2,3; IC del 95%, 1,5–3,5).

CONCLUSIONES: Los trastornos tiroideos diagnosticados en la adolescencia son un factor de riesgo para la aparición de diabetes tipo 2, tanto en hombres como en mujeres.

COMENTARIO:

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una importante carga de salud pública que afecta a más de 463 millones de pacientes en todo el mundo y se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad. En paralelo al aumento importante de la obesidad, la prevalencia de la DM2 está lo está haciendo en las últimas décadas, y especialmente la de aparición temprana (<45 años), con una prevalencia estimada del 4% entre la población de EE. UU. Notablemente, la edad más joven de los pacientes con diabetes se asocia con secuelas médicas, económicas y sociales más prominentes, incluidas mayores tasas de mortalidad, a diferencia del diagnóstico a una edad avanzada. Si bien la DM2 deriva principalmente de la obesidad, también puede estar relacionada, especialmente en adultos jóvenes, a otros factores como genéticos, étnicos, autoinmunes y de comportamiento que son independientes de la obesidad y de los factores de riesgo metabólicos tradicionales. Dado que las hormonas tiroideas son clave en la regulación del metabolismo sistémico, los trastornos de tiroides se han propuesto como factores de riesgo para la diabetes. El vínculo entre las enfermedades autoinmunes de la tiroides y la DM1 está bien establecido pero, la asociación con la DM2 es menos clara, y si los adolescentes con trastornos de la tiroides tienen un riesgo futuro posterior de diabetes tipo 2 no está esclarecido.

Se utilizaron los datos de la base de la Fuerza de Defensa de Israel. Un año antes del servicio militar obligatorio, los adolescentes israelíes deben someterse a una evaluación médica. Se incluyeron en el estudio adolescentes (de 16 a 20 años) que fueron evaluados entre 1988 y 2007 y fueron seguidos hasta el 31 de diciembre de 2016, por lo que una edad de 45 años fue la edad máxima alcanzada para la mayoría de los participantes. El diagnóstico de algún trastorno tiroideo en este estudio fue realizado por un especialista (pediatra o endocrinólogo) basado en pruebas de función tiroidea (TSH y T4 Libre). A los pacientes con trastornos de la tiroides se les asignaron dos códigos numéricos diferentes según la gravedad de la enfermedad: aquellos a los que no se les prescribió un tratamiento farmacológico (enfermedad más leve) o aquellos con tratamiento médico (una enfermedad más grave). Entre 1988 y 1997, los trastornos de la tiroides se clasificaron como bocio eutiroideo, hipotiroidismo o hipertiroidismo, mientras que después de noviembre de 1997, todos los trastornos de la tiroides se agruparon en un solo código de diagnóstico y no se pudieron distinguir.

El Registro Nacional de Diabetes de Israel (IRND) consta de un registro nacional que recopila datos de todas las organizaciones médicas de salud. Los pacientes fueron clasificados como portadores de DM1, DM2 o en aquellos donde faltaban datos sobre el tratamiento que recibían, diabetes de tipo incierto.

El resultado principal del estudio fue la incidencia de DM2. También se recopilaron datos sobre el índice de masa corporal (IMC), años de educación al ingreso al estudio (<11 o ≥11 años de escolaridad formal), nivel de rendimiento cognitivo, situación socioeconómica y el país de nacimiento.

Participaron del estudio 1.382.560 personas, que fueron divididos en aquellos con y sin trastornos de la tiroides. De los 6.152 participantes con trastornos de la tiroides, el 75% fueron mujeres en comparación con el 42% en el grupo de control (P < 0,001). Las personas con trastornos de la tiroides tenían más sobrepeso y obesidad al inicio del estudio en comparación con el grupo de control (19,7% vs. 13,5%, P < 0,001). Los adolescentes con trastornos tiroides tenían proporciones más altas de educación completa, residencia socioeconómica alta y alto rendimiento cognitivo. Durante un seguimiento acumulado de 25.644.563 personas-año (duración media del seguimiento 18,5  ± 5,6 años), 69 individuos (1,12%) con trastornos de la tiroides fueron diagnosticados con DM2, en comparación con 10.577 personas (0,77%) sin trastornos de la tiroides. El HR para la DM2 entre las personas con trastornos de la tiroides fue de 2,5 (IC del 95%, 1,9-3,1), después del ajuste por sexo y edad (Ver FIGURA 1) La relación entre la enfermedad de la tiroides y la diabetes fue similar en los subgrupos definidos por el sexo, IMC y estado de salud. Los modelos ajustados sugirieron que la enfermedad tiroidea tratada tuvo una relación más fuerte con la diabetes que la enfermedad tiroidea no tratada con HR de 2,7 (IC del 95%, 2,0–3,6) frente a 1,7 (IC del 95%, 1,1–2,6) respectivamente. La asociación se atenuó pero permaneció significativa cuando los hermanos no afectados de individuos con trastornos de la tiroides fueron utilizado como grupo de referencia (HR = 1,63; IC del 95%, 1,01 -  2,63). Se diagnosticaron 21 (0,34%) casos incidentes de DM1 entre las personas con trastornos de la tiroides, en comparación con 1487 (0,11%) entre las sin trastornos de la tiroides (HR de 3,8 (IC del 95%, 2,5–5,8.

FIGURA 1: Trastornos de tiroides en adolescentes y riesgo de DM2 incidente en la edad adulta joven (gráfico de Kaplan-Mayer de la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 de los grupos de estudio durante el período de seguimiento).

Los participantes con trastornos de la tiroides eran más jóvenes a la edad del diagnóstico de diabetes (32,8  ± 6,2 frente a 35,3  ± 5,5, P < 0.001). En las personas que fueron diagnosticadas con DM2, el IMC medio en el año del diagnóstico fue similar en aquellos adolescentes con trastornos y aquellos sin trastornos de la tiroides

Entre 1988 y 1997, hubo 1.821 participantes con trastornos de la tiroides (de 622.855 adolescentes; 0,3%), de los cuales 881 (84%) tenían bocio eutiroideo no tóxico, 752 (84%) tenían hipotiroidismo y 188 (41%) tenían hipertiroidismo. Durante un seguimiento acumulado de 14.835.590 personas-año (duración media del seguimiento 23,8  ± 2,9 años), 15 (1,7%) individuos con bocio eutiroideo, 16 (2,2%) con hipotiroidismo y 4 (2,1%) con hipertiroidismo fueron diagnosticados con DM2, en comparación con 7928 (1,4%) individuos sin trastornos de la tiroides.

En este estudio de cohorte histórico poblacional a nivel nacional, se informó que la presencia de trastornos tiroideos entre los adolescentes de ambos sexos, otorgaba un riesgo aproximadamente dos veces mayor de aparición temprana de DM2. La asociación fue además demostrada para bocio eutiroideo e hipotiroidismo y fue evidente antes de los 30 años (ver TABLA 1) Estudios previos longitudinales poblacionales que evaluaron el riesgo de diabetes tipo 2 entre personas con trastornos tiroideos clínicamente diagnosticados, generalmente incluían adultos en una amplia gama de edades (la mayoría de ellos en su quinta década de vida) y con un seguimiento medio inferior a ocho años. Éstos arrojaron cocientes de riesgo entre 1,2 y 1,5, con estimaciones similares entre aquellos con hipotiroidismo e hipertiroidismo. Los cambios hormonales tiroideos en ambas direcciones, incluso en el rango normal aceptado, se asociaron con mayor riesgo de diabetes.

 TABLA 1: HR para incidencia de DM2 en personas con bocio eutiroideo, hipotiroidismo e hipertiroidismo

El hipotiroidismo es el trastorno tiroideo más común en niños y adolescentes y puede estar presente al nacer o adquirirse más tarde en la vida. El hipotiroidismo adquirido es atribuido principalmente a enfermedades autoinmunes, pero también puede deberse a deficiencia de yodo, radiación o terapia con medicamentos. Dado que casi el 70% de los adolescentes con hipotiroidismo por lo demás tenía una salud intacta al ingresar al estudio y que la deficiencia de yodo en Israel es extremadamente rara, se asume que la mayoría de los participantes tenía una enfermedad autoinmune.

Varios mecanismos potenciales pueden contribuir a la asociación entre los trastornos de la tiroides y un mayor riesgo de diabetes en el futuro. Existen receptores de hormonas tiroideas en diferentes órganos diana incluyendo páncreas, hígado, esqueleto periférico, músculos y tejido adiposo. Las secreciones anormales de hormonas tiroideas pueden causar expresión desregulada de genes claves que controlan la homeostasis metabólica sistémica, el gasto de energía y la sensibilidad a la insulina. En segundo lugar, la regulación de las hormonas tiroideas y de la TSH se realiza mediante una modulación central, y a través de señales nutricionales que pueden verse afectadas por obesidad y el sobrepeso. Es de destacar que estudios anteriores sobre esta cohorte informaron estimaciones puntuales bastante similares con aproximadamente el doble de riesgo de condiciones que se relacionaron con resistencia a la insulina, hígado graso no alcohólico e hipertensión. En tercer lugar, como anteriormente sugerido, la aparición de DM2 puede originarse también por una reducción de la masa de células beta que se produce debido a un proceso autoinmune. Esto puede causar una discrepancia entre la demanda de insulina y su secreción. Cuando esto último ocurre concomitantemente con otros factores de riesgo de diabetes, durante la edad adulta puede desarrollarse una hiperglucemia manifiesta. Finalmente, un factor de confusión no medido que se asocia tanto con la enfermedad tiroidea diagnosticada como con la diabetes podría explicar el aumento del riesgo. El hecho de que se demostraron estimaciones puntuales más altas en aquellos que reciben tratamiento médico versus aquellos sin tratamiento, puede implicar un efecto dependiente de la gravedad de tal mecanismo. En ese sentido, no podemos excluir la posibilidad de sesgo de vigilancia entre aquellos que fueron tratados o el efecto nocivo de los medicamentos para la tiroides en la fisiopatología de la aparición de diabetes.

Este estudio tiene varias limitaciones: 1) el diseño del estudio no incluyó los resultados de laboratorio utilizados para la detección de los trastornos de la tiroides. Por lo tanto, los resultados se limitaron a las personas que fueron diagnosticadas por un médico de atención primaria en la práctica clínica de rutina, lo que podría resultar en un subdiagnóstico de los sujetos con enfermedad tiroidea subclínica. En ese sentido, no se puede excluir el sesgo de mayor vigilancia en los individuos que fueron diagnosticados con trastornos de la tiroides, lo que podría conducir a tasas más altas de diagnóstico de diabetes; 2) en la segunda mitad del período de estudio, no se pudo diferenciar entre hipotiroidismo, hipertiroidismo o bocio, y para evaluar mejor el riesgo de cada uno de los trastornos. Sin embargo, los resultados para los trastornos tiroideos específicos en el primer período del estudio fueron consistentes con aproximadamente el doble de riesgo; 3) dada la baja prevalencia de hipertiroidismo en esta cohorte y el bajo número de casos, este estudio no tiene el poder estadístico suficiente para evaluar el riesgo futuro de DM2 entre adolescentes con hipertiroidismo y se necesitan más estudios; 4) no se cuenta con datos sobre el nivel de TSH y de hormonas tiroideas, por lo que no fue posible evaluar el papel del eutiroidismo frente al hipo o hipertiroidismo en el riesgo futuro de diabetes; 5) los datos de estilo de vida al momento de la inscripción y durante el seguimiento, como la actividad física, no estuvieron disponibles; 6) no se contó con los datos sobre los anticuerpos tiroideos ni de anticuerpos anti células beta. Dado que los resultados se encuentran en un rango de edad en el que predomina la DM1 y dado el vínculo conocido entre ésta y las enfermedades tiroideas autoinmunes, no se puede excluir la posibilidad de que personas con DM1 de inicio en la edad adulta se incluyeran y se clasificaran erróneamente como DM2. En ese sentido, tampoco se puede excluir que algunos de los individuos con DM2 tuvieran diabetes autoinmune latente en adultos (LADA). Las fortalezas de este estudio incluyen la recopilación sistemática de datos médicos y sociodemográficos con estricta control del estado de salud y obesidad al inicio del estudio, el vínculo entre dos bases de datos nacionales, y diagnóstico estricto de diabetes. La coherencia de las estimaciones puntuales tras el ajuste y estratificación a varios factores de confusión socioeconómicos y el IMC sugieren que los resultados son probablemente generalizables a otras poblaciones.

En conclusión, los trastornos de la tiroides entre los adolescentes tienen una asociación con la aparición de DM2, independiente del IMC y de factores sociodemográficos. Se requieren estudios futuros para confirmar estos resultados y probar la importancia de las intervenciones terapéuticas tempranas, incluida la reducción de otros factores de riesgo para prevenir o retrasar la aparición de la diabetes.

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