Primary Aldosteronism: Where Are We Now? Where to From Here?

Hiperaldosteronismo primario:  ¿Dónde estamos ahora?  ¿Hacia dónde vamos?

Funder J and Carey R. Hypertension Feb 2022

Resumen: El hiperaldosteronismo primario (HAP) es la forma más frecuente de hipertensión arterial secundaria, presente en el 5-10% de los hipertensos. Recientes estudios demostraron que la prevalencia sería 3 veces mayor a la reportada. Actualmente la tasa de screening de HAP en hipertensos es menor al 1%.

Esta revisión resume los conocimientos actuales respecto del HAP a partir de 3 preguntas:

1) ¿Dónde estamos ahora?

2) ¿Hacia dónde vamos?

3) ¿Cómo llegamos a eso?

 ¿DÓNDE ESTAMOS AHORA?

Esta pregunta tiene 2 respuestas; una es un triunfo y la otra un desafío. El triunfo es el descubrimiento en la última década de mutaciones somáticas responsables de los adenomas productores de aldosterona (APA) y posiblemente de la hiperplasia bilateral idiopática (HAI), así como de mutaciones germinales responsables del hiperaldosteronismo familiar.

Hace 10 años un estudio demostró que 8 de cada 22 APAs presentaban 1 o 2 mutaciones somáticas en KCNJ5, una subunidad del canal de potasio de la zona glomerulosa. En ese mismo año, 920 APAs con esa mutación fueron reportados; y 5 años más tarde se describieron más mutaciones: ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D, CTNNNB1y CACNA1H. Recientemente también se descubrió que algunos casos de hiperaldosteronismo familiar tipo II resultaron de la mutación germinal en el canal de cloro CLCN2.

La respuesta a dónde estamos ahora en términos de manejo clínico no fue en paralelo al avance de los descubrimientos en la genética. La Endocrine Society publicó la guía de “Detección, diagnóstico y tratamiento de pacientes con HAP” en el año 2008.

Las recomendaciones eran las siguientes:

1) Se recomienda la detección en pacientes con hipertensión arterial y alto riesgo, y aquellos con hipokalemia. Se debe determinar el ratio aldosterona/renina (RAA) y luego confirmar/excluir con uno de 4 test confirmatorios. 

2)Se recomienda realizar una tomografía computada como estudio inicial para tipificar la causa y excluir el carcinoma adrenal.

3)Se recomienda que el diagnóstico de enfermedad unilateral se realice a través de la realización del cateterismo de venas suprarrenales por un médico con experiencia en este estudio.

4)Se recomienda que los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral o aquellos que no se puedan realizar cirugía sean tratados con antagonistas del receptor de mineralocorticoides.

Conclusiones similares se publicaron en la última guía de la Endocrine Society del año 2016. La mayoría de los centros alrededor del mundo siguen estas recomendaciones. El mayor problema de estas recomendaciones es que muchas de ellas no explican cómo ponerlas en práctica.

Los valores del punto de corte (“cut off”) del ratio aldosterona/renina (RAA) no están del todo establecidos, algunos laboratorios utilizan 20, otros 30 y otros 40 ng/dl por ng/ml/h. Los pacientes con un RAA positivo deben realizar un test confirmatorio y si se confirma el HAP debería realizarse un cateterismo de venas suprarrenales para definir la localización uni o bilateral; este cateterismo puede ser simultaneo o secuencial, con o sin ACTH sintética, y se pueden tomar 1, 2 o 3 muestras separadas por 5 minutos.

Otro problema son las semanas que se debe suspender algunas drogas antihipertensivas para la realización del RAA, que suelen ser 4 semanas salvo para los antagonistas del receptor de mineralocorticoides que deben suspenderse 6 semanas. Muchos profesionales actualmente solo suspenden los antagonistas del receptor de mineralocorticoides y realizan los estudios iniciales bajo el resto de antihipertensivos.

Todos estos estudios son costosos, consumen tiempo, y la gran mayoría de los médicos no saben cómo realizarlos.

En resumen, la mayoría de los médicos siguen las guías, pero estas no son claras y los detalles son muy variables. Aun sabiendo que el 50-100% de los pacientes con HTA deben ser estudiados para descartar HAP, en ninguna parte del mundo se estudia más del 1% de pacientes hipertensos.

Esto refleja 3 cuestiones importantes:

1)La poca importancia que se le da al diagnóstico de HAP por parte de los médicos que tratan la hipertensión arterial.

2) La creencia global que, si un paciente con HTA tiene buen control de su presión arterial no requiere descartar un HAP. Esto no es así ya que hay evidencia que los pacientes con HAP que continúan con una actividad de renina suprimida a pesar de buen control de la TA y utilización de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, tienen un riesgo cardiovascular 3 veces mayor que los pacientes con HTA esencial comparados por igual valor de TA. Este grupo de paciente estaría sub tratado.

3)La concentración de aldosterona plasmática no sería de elección para diagnóstico de HAP. Diferentes estudios demostraron que subestima la prevalencia de HAP y que el valor aislado de aldosterona plasmática está influenciado no solo por la angiotensina sino por ACTH, vasopresina, GnRH y la postura; idealmente habría que medir la excreción urinaria de aldosterona en 24hs (UEA).

Por lo tanto, el  ¿DÓNDE ESTAMOS? necesita ser “reseteado”, ser simple y costo – efectivo, que se le preste atención por profesionales que no suelen involucrarse como deberían, y lo más importante: necesita recomendaciones nuevas, más precisas y fáciles de llevar a cabo.

  ¿HACIA DÓNDE VAMOS?

Este paso necesita ser simple, basado en la evidencia y fácilmente llevado a gran escala. También debe ser neutral en cuanto a costos y compararlo con los costos de morbi mortalidad de aquellos pacientes con HAP no tratados. Lamentablemente, por 30 años no se incentivó para que los pacientes con posible HAP fueran bien estudiados.

Asimismo, se necesitan profesionales comprometidos, no solo endocrinólogos, sino también médicos internistas y especialistas en hipertensión.

Se proponen posibles algoritmos de diagnóstico para diferentes situaciones:

1) Pacientes con HTA tratados con anti HTA (incluidos los antagonistas del receptor de mineralocorticoides).

* Pacientes mayores, varones, normokalemicos. Seguramente tenga enfermedad bilateral y pueden ser manejados con MRA hasta lograr una renina no suprimida.

** Pacientes jóvenes, mujeres, hipokalemicos.

2) Pacientes con HTA recientemente diagnosticados.

3)Pacientes aun no considerados para estudio de HAP, es decir aquellos con TA mayor a 120/80 pero menor a 150/100.

Debería solicitarse una ARP o CPR en todo paciente con registros de TA > 130/80.

 ¿Por qué se utiliza espironolactona 25 mg?

Hay dos razones: una es por el bajo riesgo de eventos adversos (por unión al receptor de progesterona y andrógenos puede producir ginecomastia y disfunción sexual eréctil en varones; mastodinia en mujeres) y por lo tanto mayor adherencia. La segunda es porque demostró ser más efectiva que eplerenona, ya que si bien la vida media es más corta, sus metabolitos tienen una vida media prolongada (18hs), hace un pico de acción a los 7-10 días desde el comienzo; por lo que la espironolactona es el doble de potente que la eplerenona (50 mg de eplerenona = 25mg de espironolactona).

 ¿COMO LLEGAMOS A ESO?

 1)Los médicos deben estar al tanto de la prevalencia de HAP.

 2)Las guías se deben re escribir y expandir a médicos internistas y especialistas en HTA.

 3) Los centros de experiencia deben ponerse de acuerdo en el manejo de la patología.

 4) Probar los algoritmos sugeridos.

 5) Economistas deben demostrar que el costo de realizar el screening es menor que el costo de la morbi mortalidad que genera el mal control de la enfermedad.

 6)Reemplazar la espironolactona (antagonista no especifico) por alguno más específico y potente como la exaserenona.

 7)Desarrollar algoritmos, perfiles esteroideos, agentes de imágenes u otros para restringir el uso del cateterismo de venas suprarrenales a una minoría de pacientes o a ninguno.

 8) Los líderes en hipertensión deberían participar en las guías de HAP y corregir sus propias guías, teniendo en cuenta que la prevalencia de la enfermedad es 3-5 veces mayor a la pensada y que el riesgo es 3 veces mayor a la HTA esencial.

Abreviaturas: ARP: actividad de renina plasmática; CRP: concentración de renina plasmática; UEA: excreción de aldosterona urinaria (orina 24hs), MRA: Antagonistas del receptor de mineralocorticoides

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