Un panel de asesores de la FDA (Food and Drug Administration) votó 10 a 7 a favor de recomendar la aprobación de teplizumab para retrasar el desarrollo de diabetes tipo 1 en niños y adultos de alto riesgo. A su vez, la mayoría de los miembros del comité expresaron algunas preocupaciones sobre el tamaño y la seguridad del ensayo.

Al emitir su voto, la mayoría de los miembros del Comité Asesor de Drogas Endocrinológicas y Metabólicas dijeron que tenían algunas dudas para recomendar la aprobación del teplizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD3 humanizado, que en un ensayo clínico aleatorizado demostró que retrasa el desarrollo de diabetes tipo 1 en una mediana de hasta 2 años en niños de hasta 8 años después de un tratamiento único de 14 días con el medicamento. Los miembros sopesaron la importancia de reducir la carga de enfermedad y las complicaciones conocidas de la diabetes tipo 1 con preguntas de eficacia y posibles preocupaciones de seguridad.

Uno de los miembros, comenta que votó afirmativamente y que en su opinión, la relación riesgo-beneficio es muy estrecha en este caso, y solo aprobaría este medicamento para la indicación exacta del ensayo. Opina que, si bien es una terapia prometedora que cambia paradigmas, se siente escéptico sobre todo el conjunto de datos para lograr incluso más que la aprobación más limitada.

El miembro del comité David M. Nathan, MD, director del Centro de Diabetes del Hospital General de Massachusetts y profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, quien votó "no", dijo que el tamaño pequeño del estudio hace que sea difícil equilibrar los riesgos y los beneficios, y la importancia de un retraso en el diagnóstico sigue siendo desconocido.

"Luché tremendamente con esta votación, después de haber escuchado con atención a los pacientes con diabetes tipo 1", dijo Nathan después de la votación. “Dicho esto, después de haber realizado ensayos clínicos durante 40 años en diabetes tipo 1, necesitamos tener más datos, tanto en términos de eficacia como de seguridad. Odiaría descubrir, años después, que en realidad causamos más daño que bien, especialmente teniendo en cuenta que el tratamiento de la diabetes está evolucionando rápidamente ".

Datos del estudio

Como informó Healio anteriormente, los datos publicados en The New England Journal of Medicine en 2019 mostraron que los niños y adultos con más probabilidades de desarrollar diabetes tipo 1 pudieron evitar la enfermedad hasta 2 años después de recibir un solo ciclo de 14 días de teplizumab.

En una cohorte de 76 participantes de al menos 8 años de edad, los investigadores encontraron que durante una mediana de seguimiento de 745 días, el 43% frente al 72% de los participantes que recibieron teplizumab frente a placebo, respectivamente, desarrollaron diabetes tipo 1. La tasa anualizada de diagnóstico fue del 14,9% frente al 35,9% para los asignados a teplizumab y placebo, respectivamente. En general, 25 participantes del grupo de teplizumab evitaron la diabetes tipo 1 por completo en comparación con los nueve que recibieron placebo. Para aquellos que desarrollaron la enfermedad, el tiempo desde el inicio hasta el diagnóstico fue casi el doble para los de la cohorte de teplizumab en comparación con la cohorte de placebo (48,4 meses frente a 24,4 meses; p <0,006).

En un seguimiento más extenso del ensayo controlado aleatorio (mediana, 923 días), publicado en Science Translational Medicine en marzo y también informado por Healio, los investigadores observaron un retraso persistente en el desarrollo de diabetes tipo 1 entre los participantes asignados a teplizumab, ya que así como una función mejorada de las células beta para personas de alto riesgo.

Durante el seguimiento, el 50% de los participantes tratados con teplizumab y el 78% del grupo de placebo desarrollaron diabetes tipo 1, para un HR de 0,457 (p = 0,01). La mediana de tiempo hasta el diagnóstico de diabetes tipo 1 fue de 59,6 meses y 27,1 meses, respectivamente.

"Si le preguntas a alguien que tiene diabetes tipo 1, te dirán que todos los días es importante retrasar el diagnóstico clínico", dijo Kevan Herold, MD, C.N.H. Profesor de Inmunobiología y Medicina en la Facultad de Medicina de Yale, dijo al presentarse en nombre de Provention Bio durante la reunión. “Las personas que tienen diabetes tipo 1 deben controlar la enfermedad las 24 horas del día, los 7 días de la semana, los 365 días del año. Va mucho más allá de un diagnóstico. Es una carga constante para los pacientes y para cualquiera que viva con ellos ”.

Preguntas sobre el tamaño del estudio, la seguridad

En documentos informativos publicados antes de la reunión, la FDA señaló que el estudio, TN-10, fue "relativamente pequeño", con sólo 44 pacientes expuestos al teplizumab; sin embargo, más de 750 pacientes con diabetes tipo 1 de nueva aparición fueron expuestos a teplizumab en otros estudios clínicos controlados incluidos en un metanálisis.

"La baja prevalencia de la diabetes tipo 1 en etapa 2 dificulta la identificación de pacientes 'en riesgo' para los estudios clínicos, y se necesitan estudios de duración relativamente larga para observar los resultados y cuantificar los beneficios del tratamiento", declaró la FDA.

“Además, no existen terapias aprobadas para retrasar la aparición de la diabetes tipo 1, lo que indica una necesidad insatisfecha en esta área terapéutica. Por lo tanto, dada la gravedad y la rareza de la enfermedad, la falta de tratamientos para retrasar su aparición y la impracticabilidad de realizar un segundo ensayo clínico a largo plazo, parece apropiado considerar que este único ensayo más la evidencia confirmatoria cumple potencialmente el estándar para evidencia sustancial de efectividad".

También se destacaron las preocupaciones de seguridad. Tanto en TN-10 como en la población con diabetes tipo 1 de nueva aparición, los riesgos identificados relacionados con el tratamiento con teplizumab incluyeron síndrome de liberación de citocinas (SRC), elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas y, ocasionalmente, aumentos de bilirrubina, a menudo como parte de SRC y linfopenia transitoria. Además, poco más del 10% de los participantes del ensayo no pudieron recibir el ciclo completo de teplizumab debido a que cumplieron con los criterios de retiro especificados en el protocolo, generalmente relacionados con anomalías de laboratorio. "Además, el teplizumab afecta la señalización de las células T y tiene el potencial de causar inmunosupresión", declaró la FDA. “Un posible resultado de la inmunosupresión puede ser un mayor riesgo de infección y, en teoría, un mayor riesgo de malignidad futura. Aparte de una mayor frecuencia de infecciones graves en la base de datos de seguridad del ensayo TN-10, la base de datos de seguridad general no sugirió que la infección sea un riesgo importante del tratamiento ".

Una "victoria" para los pacientes

A pesar de las preocupaciones por la seguridad, los médicos, las personas con diabetes tipo 1 y sus familiares hablaron apasionadamente sobre la posibilidad de retrasar la carga diaria de la enfermedad y los riesgos que ya asumen con la terapia con insulina.

"Ha sido difícil conseguir una 'victoria' para la diabetes tipo 1", dijo Jeremy H. Pettus, MD, profesor clínico asistente de medicina en la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de California, San Diego, en La Jolla, California, que también tiene diabetes tipo 1, dijo durante la parte de comentarios públicos de la reunión. “Esta terapia no solo es una victoria, sino también un hito para el cuidado de la diabetes. Todos hablamos de la cura como si nos la entregaran en una pastilla. Las enfermedades rara vez, o nunca, se curan de esa manera. La cura comienza con un cambio de paradigma ... y eso es exactamente lo que es el teplizumab. Es un primer paso muy literal, finalmente abordar la diabetes tipo 1 en su causa raíz ".

Mark Atkinson, PhD, profesor de la familia Jeffrey Keene en la Universidad de Florida y director del Instituto de Diabetes de la Universidad de Florida, dijo que el teplizumab logra el objetivo de retrasar la enfermedad con preocupaciones mínimas de seguridad y será bienvenido tanto por los pacientes como por los médicos.

"Para muchos, el término 'diaversario' se usa para describir la fecha en que se produce su diagnóstico, ya que representa un día en el que su vida cambió para siempre", dijo Atkinson durante un comentario público. "Si teplizumab recibe la aprobación de este organismo regulador, creo firmemente que el 'diaversario' para las personas destinadas a desarrollar diabetes tipo 1 se retrasará y, para algunos, esta fecha ni siquiera se registrará en ningún calendario".

Las recomendaciones del panel asesor no son vinculantes, aunque la FDA a menudo sigue sus sugerencias.

Bibliografía:

1)      https://www.fda.gov/media/149389/download

2)      Herold KC et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):603-613

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