En este trabajo se evalúan las recomendaciones de screening para Cushing dadas por la Endocrine Society en el 2008 y se demuestra que continúan siendo vigentes. Se demuestra cómo la miopatía y la osteoporosis aumentan el riesgo de padecer Síndrome de Cushing, mientras que la obesidad como signo único, lo disminuye.

Whom Should We Screen for Cushing Syndrome? The Endocrine Society Practice Guideline Recommendations 2008 Revisited

 ¿A quiénes deberíamos examinar para detectar el síndrome de Cushing? Recomendaciones revisadas de la guía de práctica de la Sociedad de Endocrinología de 2008

L. T. Braun y Col.  The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2022) 107: e3723–e3730

 
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Puntos de interés

El síndrome de Cushing es una enfermedad rara en la cual los pacientes suelen ser diagnosticados tardíamente. En el año 2008 la Endocrine Society publicó una serie de directrices para el screening de esta patología. En este estudio publicado recientemente, se determina la validez de estas recomendaciones evaluando prospectivamente a un grupo de pacientes de un centro de derivación terciaria en Alemania, y se investiga además si debiera realizarse el screening a otras poblaciones fuera de aquellas definidas como de riesgo por las guías actuales.

Resumen

Contexto: El síndrome de Cushing (SC) es una enfermedad rara y grave con una elevada mortalidad. Los pacientes suelen ser diagnosticados en una fase tardía de la enfermedad.

Objetivo: En este trabajo se investigó si se debe realizar el cribado de determinadas poblaciones de pacientes fuera de las poblaciones de riesgo definidas en las guías actuales.

Métodos: Como parte del registro prospectivo alemán de Cushing, se estudiaron 377 pacientes con sospecha de SC. Se documentó la queja principal por la que fue remitido el SC. Mediante el uso de cortisol libre en orina, cortisol salival nocturno y la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona, así como la observación clínica a largo plazo, se confirmó el SC en 93 pacientes y se descartó en los 284 restantes.

Resultados: Los pacientes fueron remitidos por 18 síntomas clave, de los cuales 5 eran más frecuentes en los pacientes con SC que en aquellos en los que se descartó el SC: osteoporosis (8% vs 2%; P = 0,02), incidentaloma suprarrenal (17% vs 8%; P = 0,01), síndrome metabólico (11% vs 4%; P = 0,02), miopatía (10% vs 2%; P < 0,001), y presencia de múltiples síntomas (16% vs 1%; P < 0,001). La obesidad fue más frecuente en los pacientes en los que se descartó el SC (30% vs 4%, P < 0,001), pero el aumento de peso reciente fue importante en los que tenían SC. Un total de 68 de 93 pacientes con SC (73%) tenían quejas principales típicas, al igual que 106 de 284 de los pacientes con estado de SC descartado (37%) según la guía de práctica de la Sociedad de Endocrinología de 2008.

Conclusión: La guía de práctica de la Sociedad de Endocrinología de 2008 para el cribado y diagnóstico del SC definió las poblaciones de riesgo que deberían someterse al testeo. Estas recomendaciones siguen siendo válidas en 2022.

Comentario

El síndrome de Cushing (SC) es una enfermedad rara cuyo diagnóstico y tratamiento son complejos, ya que se caracteriza por la presencia de signos y síntomas muy variados. Suele diagnosticarse años después de la aparición de las primeras manifestaciones ya que muchas de ellas, como la hipertensión, la diabetes o la osteoporosis, son altamente prevalentes en la población general. La baja incidencia del SC y el solapamiento clínico con los estados conocidos como “pseudo-Cushing”, como el síndrome metabólico y el síndrome de ovario poliquístico, pueden retrasar el diagnóstico de la enfermedad, aumentando la morbimortalidad de los pacientes.

De acuerdo a las directrices del año 2008 de la Endocrine Society de los Estados Unidos, los pacientes adultos con síntomas inusuales para su edad (ej., osteoporosis, hipertensión), con síntomas múltiples y progresivos, en particular los que son más predictivos de SC, o con un incidentaloma suprarrenal compatible con adenoma, deberían someterse a un cribado. Lo mismo se aplica a los niños con estatura inferior a la media y peso superior a la media. En este estudio se analizaron los signos y síntomas que llevaron a la derivación de pacientes a un centro especializado para el diagnóstico de SC, para comprobar si estas recomendaciones de screening siguen siendo válidas.

Este estudio forma parte del Registro Alemán de Cushing.  Desde 2012, se registraron aquellos pacientes evaluados en forma prospectiva en un centro terciario de Múnich para SC y éstos formaron la base del estudio.  Se contó con 377 pacientes. El screening bioquímico incluyó una muestra de cortisol libre en orina de 24 horas, cortisol salival nocturno y una prueba de supresión con 1 mg de dexametasona en todos los pacientes. También se registró la queja principal del paciente que motivó la consulta. El diagnóstico final se basó en los signos y síntomas, las pruebas bioquímicas, el resultado de la cirugía, la histopatología y el seguimiento. Finalmente, el SC se confirmó en 93 pacientes y se descartó en 284. La subtipificación del SC se realizó sobre la base del dosaje de ACTH y, en caso de ser necesario, la toma de muestras del seno petroso inferior y la imagen, y el diagnóstico final se confirmó mediante cirugía.

Todos los pacientes se clasificaron según su queja principal siguiendo las recomendaciones de la guía práctica de la Endocrine Society en 3 categorías principales: A) características inusuales para la edad; B) características múltiples (definidas como > 3 síntomas típicos del SC) y progresivas; y C) incidentaloma suprarrenal compatible con adenoma. También se evaluó la recomendación negativa contra el cribado en otros grupos de pacientes (D).

El 76% de los pacientes eran mujeres. Los pacientes con SC eran mayores que los pacientes en los que se descartó el síndrome (49 vs 36 años). La presión arterial y la hemoglobina A1c fueron significativamente mayores en los pacientes con SC (p < 0,001), mientras que su índice de masa corporal (IMC) fue similar. Como era esperable, todos los parámetros de screening bioquímico fueron significativamente diferentes entre los grupos. De los pacientes con SC, el 67% fueron hipofisarios, el 28% suprarrenales y el 5% ectópico.

Se identificaron 18 quejas principales diferentes por las que los pacientes consultaron al centro terciario. Los 3 motivos más comunes fueron la obesidad o el aumento de peso (n = 89, el 24% de los pacientes), incidentaloma suprarrenal o hipofisario (n = 40, 11%) e hipertensión (n = 40, 11%). La mitad de los pacientes examinados por SC pertenecían a grupos que no se cuentan entre los grupos prioritarios recomendados por las directrices de 2008. El SC se diagnosticó en el 12% de esos pacientes, vs el 39% de los que pertenecen a los grupos de cribado A al C recomendados en las guías de 2008.

El grupo A consistió en pacientes que presentaban características inusuales para su edad. Por ejemplo, osteoporosis y osteopenia, que eran las quejas principales en 12 pacientes, de los cuales 7 (58%) recibieron un diagnóstico final de SC. La hipertensión, en su mayoría de reciente aparición, fue el motivo de consulta de 40 pacientes, y el SC se confirmó en 5 (13%). Los pacientes del grupo B fueron aquellos que presentaban características múltiples y progresivas, en particular las que son más predictivas del SC. Dieciocho pacientes presentaban síntomas múltiples (definidos como > 3 síntomas típicos), y se diagnosticó el SC en 15 (83%). La miopatía fue el principal síntoma en 14 pacientes, y el SC se confirmó en 9 (64%). El síndrome metabólico también fue frecuente (22 pacientes), diagnosticándose SC en 10 de ellos (45%). Veintiocho mujeres se presentaron con síntomas de hiperandrogenismo, y el 21% resultó tener un SC confirmado. Por último, los pacientes del grupo C tenían un incidentaloma adrenal o hipofisario compatibles con adenoma. De los 40 pacientes de este grupo, 16 (40%) tuvieron un diagnóstico final de SC. El grupo D, con 203 pacientes, consistió en aquellas personas que no entraban en ninguna de las categorías mencionadas. De ellos, en sólo 25 se diagnosticó la enfermedad.

De las quejas principales, cinco fueron significativamente más frecuentes en el SC: osteoporosis (8% vs 2%), incidentaloma (17% vs 8%), síndrome metabólico (11% vs 4%), miopatía (10% vs 2%) y síntomas múltiples (16% vs 1%). La obesidad o el aumento de peso fueron significativamente más frecuentes en aquellos en los que se descartó el SC (30% de los pacientes 4% en el SC). Los síntomas múltiples fueron el aspecto más importante que aumentó la probabilidad de sufrir un SC (OR 18,0), mientras que el aumento de peso/obesidad disminuyó la probabilidad para el SC (OR 0,11) (ver Figura 1).

Figura 1. Screening razonable para Síndrome de Cushing (SC). OR, odds ratio

La obesidad y el aumento de peso fueron la queja principal más frecuente para el screening del SC (n = 89, de los cuales en 85 se descartó el síndrome) pero también el problema de presentación que hizo más improbable el diagnóstico de SC. La mayoría de los pacientes con SC descartado padecía obesidad de toda la vida (69/83, 83%). El IMC de los pacientes que se presentaron con aumento de peso/obesidad fue mayor en el grupo descartado que en los pacientes con SC.

El principal hallazgo de este estudio es que las recomendaciones de la Endocrine Society de 2008 son válidas e identificaron aproximadamente el 73% de los casos con características inusuales para la edad, características múltiples y progresivas, y un incidentaloma en esta serie prospectiva que abarca 10 años entre 2012 y 2021. Por otro lado, en el 27% de los pacientes con SC se presentaron otras quejas principales diferentes a las mencionadas anteriormente, que deben ser consideradas en la práctica clínica.

La mitad de los pacientes sometidos a screening de SC en este centro especializado no pertenecían a uno de los grupos recomendados para el mismo. Dado que el SC es una enfermedad grave cuando no se trata o se diagnostica tarde, la sensibilidad del screening debe ser conceptualmente alta para evitar resultados falsos negativos. Aunque la frecuencia del SC fue baja en algunas categorías de las quejas principales, estos datos no desaconsejan el cribado en esos casos.

Los trastornos psiquiátricos fueron un motivo muy infrecuente de screening. Esto resulta interesante, ya que la depresión y/u otros trastornos psiquiátricos son muy comunes en pacientes con SC, afectando hasta el 80% de los pacientes. Por otro lado, los síntomas similares a los del SOP fueron un motivo común de consulta. En un estudio publicado previamente, se ha demostrado una alta prevalencia de tratamiento inicial para SOP en pacientes en las que luego se confirmó el SC. Por lo tanto, parece razonable evaluar a estas mujeres también para SC ya que la prevalencia del síndrome sería elevada, aunque faltan estudios prospectivos que avalen esta conducta.

La obesidad, que fue el motivo más común de derivación de pacientes en este estudio, se asoció con una probabilidad pretest muy baja de diagnosticar el SC. Además, las pruebas de screening pueden ser falsamente anormales en pacientes con obesidad, otro argumento en contra del cribado generalizado en este grupo. Los datos de este estudio respaldan la recomendación de no realizar el screening en pacientes con obesidad de larga data como problema singular o queja principal. Sin embargo, la obesidad no debe descartarse cuando se dan otras características compatibles con el SC. En general, estos pacientes deben ser evaluados clínicamente para decidir si son sometidos a screening o no.

En conclusión, el análisis de los problemas de presentación de los pacientes con sospecha de SC reveló que hay 5 motivos de screening que aumentan la probabilidad de tener SC (miopatía, síndrome metabólico, osteoporosis, adenoma y múltiples síntomas específicos del SC), mientras que la obesidad como queja principal es el único factor que disminuye significativamente la probabilidad de padecer el síndrome. Aunque la práctica clínica difiere de las recomendaciones oficiales, este estudio subraya la validez de las recomendaciones de la guía práctica de la Endocrine Society de 2008: los pacientes que entran en uno de los 3 grupos de riesgo, al tener una probabilidad de razonable a alta de padecer SC, justifican su estudio.

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